ISO 14644 temizoda standartlarının ve İyi İmalat Uygulamalarının (İİU-GMP) geçerli olduğu sektörlerde sık sık kullanılan, ancak bazen doğru ve tam olarak anlaşılmayan, hatta eksik veya hatalı kullanılan bazı terimler olduğu zaman zaman görülmektedir. Bu nedenle, ilgili sektörlerde çalışan ve özellikle yeni görevlendirilen meslektaşlarımıza yardımcı olacağı düşüncesiyle aşağıdaki bilgiler paylaşılmaktadır.

                                              

Aynı standartta, devreye alma terimiyle bazen aynı anlamda kullanılan “start-up” terimi ise, yine Türkçe çeviri olarak, şu şekilde tanımlanmaktadır:

                                          

Buna göre, yeni standart bugüne kadar eş anlamlı olarak sözlüklerde tanımlanan ve sektörde kullanılan “devreye alma, başlatma, çalıştırma, ilk çalıştırma” terimlerden farklı ve çok daha kapsamlı yeni bir “start-up” tanımı yaratmıştır. Standartın 2006 yılı yayımında ise, “start-up” teriminin, bize göre doğru şekilde, “ilk çalıştırma” olarak tercüme edildiğini görmekteyiz. Bu nedenle, özellikle ISO 14644 standartını temel alan tesislerde bu noktaya dikkat edilmesi, yani “setting to work” ve “start-up” terimlerini eş anlamlı olarak kullanmaktan kaçınılması uygun olacaktır. Bu konuyla ilgili açıklamalar aşağıdaki bölümlerde verilmiştir.

Yeni standartta “start-up” olarak tanımlanan sürecin kapsamında “işletmeye alma” işlemleri de bulunmaktadır. Bu nedenle önce bu terimin tanımını hatırlamak uygun olacaktır:

ISO 14644-4:2022 standartındaki tanım aşağıda tercüme edildiği şekildedir:

                             

Yukarıda “setting to work” ve “start-up” terimleri için standartta verilen tanımlar hatırlandığında “commissioning” işlemleri aşağıdaki tabloda görüldüğü gibi “start-up” sürecinin ilk bölümü olarak karşımıza çıkmaktadır:

Standardın daha önceki yayımında yer alan tanım aşağıdadır:

                         
Yeni standartta ise bu tanıma karşılık gelen terimin İŞLETMEYE ALMA olduğu ve bu açıdan bir çelişki yaratıldığı görülmektedir. Bu nedenle, standartın bir sonraki revizyonu yapılırken bu çelişkinin ortadan kaldırılması yerinde ve gerekli bir düzeltici adım olacaktır.

Yukarıda görülen terimler ve bunların kapsamı, özellikle Amerikan ve Kanada standartlarına göre projelerini veya tesislerini yöneten uzmanlar için şaşırtıcı ve hatta anlaşılmaz olarak algılanabilir. Bunun nedeni terimlerin ve tanımların farklı kullanılmasında yatmaktadır. Buna örnek olarak ASHRAE (The American Society of Heating, Refrigerating and Air-Conditioning Engineers) Kılavuzunda bulunan aşağıdaki işletmeye alma sürecine bakabiliriz:

Görüldüğü gibi, işletmeye alma süreci tasarım öncesinde başlatılmakta, tasarım, yapım ve işletim safhalarında devam etmekte ve düzenli değerlendirmeler ve değişiklik kontrolü yoluyla süreklilik kazanarak tüm yaşam döngüsünü kapsamaktadır, dolayısıyla bu haliyle ISO standardından çok daha kapsamlı bir süreci, daha doğrusu kalite odaklı tam kapsamlı bir süreci tanımlamaktadır. Bu sürece biraz daha detaylı olarak bakalım ve her safhada yapılması istenenleri özetle görelim:

Temel prensip, GMP Kılavuzunda belirtildiği gibi, ürün kalitesi açısından kritik olan bütün kontrol, ölçüm, tartım, test ve denetleme ekipmanlarının kalibre edilmesidir. ISO 14644-4:2022 standartında da “kontrol, izleme, uyarı ve alarm sistemlerinin kalibrasyonlarının yapılması” gerektiği belirtilmiştir. Kalibrasyon işlemlerinin, aşağıdaki bölümde açıklanan kurulum kalifikasyonu safhasında tamamlanması gereklidir.

Doğrulama ISO standartlarında aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır:

Standartta, doğrulama için gereken objektif kanıtın, bir inceleme veya test sonucu olabileceği, veya alternatif hesaplama yapılması veya dokümanların gözden geçirilmesi gibi diğer belirleme yöntemleriyle elde edilebileceği not edilmiştir. Ayrıca doğrulama için yapılan faaliyetin bazen kalifikasyon prosesi olarak adlandırılmakta da olduğu belirtilmiştir.

ISO 14644-4:2022 standartında ise, doğrulama başlıklı bölümde, aşağıdaki kapsamlı tanım yer almıştır:

Bu bağlamda, doğrulama işlemlerinin ilk adımını devreye almanın tamamlanması sonrasında yapılan fonksiyonel doğrulamalar (örneğin hava debisi, hava hızı, oda basınç farkı testleri) ve son adımını da performans doğrulamaları (örneğin hava temizlik sınıfı ve toparlanma süresi tayini testleri) oluşturmaktadır.

Doğrulama ile ilgili bazı örnekler şunlardır:

• Temizoda yapımının doğrulanması (Yapım sürecinin her aşamasının ve sonuçta tüm tesisin onaylı tasarıma uygun olmasını garantiye almak için gereken inceleme ve testlerin yapılması)
• Üretim prosesi doğrulaması (Ürün kalitesinin beklendiği şekilde olduğunun yaşam döngüsü boyunca değerlendirilerek kanıtlanması)
• Temizlik doğrulaması (Bir önceki ürünün veya temizlik ajanlarının üretim ekipmanındaki temizlik sonrası kalıntılarının, bilimsel olarak belirlenmiş izin verilen maksimum bulaşma/taşınma limitinin altına indirildiğini göstermek amacıyla, her bir seri/kampanya sonrasındaki kimyasal analizler yoluyla kanıt toplanması)
• Sevkiyat doğrulaması (üretim tesisinden çıkan tıbbi ürünlerin sevkiyat güzergahı üzerinden hedefe kadar ruhsat dosyasındaki şartlara göre sevk edildiğinin kanıtlanması)

Kalifikasyon teriminin tanımı GMP Kılavuzunda aşağıdaki şekildedir:

Bu terimin ISO 14644-4:2022 standartındaki doğrulama terimini de içerdiği anlaşılmaktadır. GMP Kılavuzundaki tanımlarda ve gerekliliklerde doğrulama terimi sık sık kullanılmıştır. Ancak kalifikasyon faaliyetleri GMP Kılavuzuna göre çok daha geniş kapsamlıdır; bu durum aşağıdaki tabloda görülebilir:

 

Kalifikasyon gerektiren sistemlerle ilgili bazı örnekler şunlardır:

• Test ekipmanı
• Üretim ekipmanı
• Tek yönlü hava akım kabini
• Isıtma sistemi
• Soğutma sistemi
• Havalandırma sistemi
• Basınçlı gaz sistemi
• Sıhhi tesisat sistemi
• Temizoda mimari sistemleri (duvar, tavan, zemin)

Kılavuzda belirtildiği gibi, gerek kalifikasyon ve gerekse aşağıdaki bölümde tanımlanan validasyon faaliyetlerinde Kalite Risk Yönetimi yaklaşımının uygulanması esastır ve çalışmaların kapsam ve derinliğinin risk değerlendirmelerinin sonuçlarına bağlı olarak belirlenmesi beklenmektedir.

ISO 14644-4 ve GMP süreçleri özetle aşağıdaki gibi karşılaştırılabilir:

Validasyon terimi aşağıda verildiği şekilde tanımlanmakta, doğrulama ve kanıtlama işlemlerini içermekte ve kalifikasyonu da kapsayacak şekilde kullanılmaktadır.

Validasyon gerektiren sistemlere örnek olarak şunlar sayılabilir:

• Bilgisayarlı Sistemler
• Test metotları
• Yerinde temizlik ve yerinde sterilizasyon işlemleri (CIP/SIP sistemleri)
• Ortam dekontaminasyon sistemleri
• Otoklav / Sterilizatör
• Tıbbi ürün üretim prosesleri (Proses/İşlem validasyonu: Tesis edilmiş parametreler dâhilinde çalıştırılan prosesin, önceden belirlenmiş spesifikasyonları ve kalite özelliklerini karşılayan tıbbi ürünler üretmek için etkin ve tekrarlanabilir biçimde işlediğinin belgelenmiş kanıtıdır)

Temizoda sertifikasyonu konusunda bilgi almak isteyenler internet sitelerinde, temizoda testleri, temizoda ölçümleri, temizoda validasyonu, havalandırma sistemi (HVAC) validasyonu, HVAC performans testleri, cleanroom certification (temizoda sertifikasyonu) gibi çeşitli terimlerle karşılaşabilirler. Aslında burada amaçlanan şeyin, temizodanın ISO 14644 standartına uygunluğunun kanıtlanması olduğu görülmektedir. Öncelikle bir temizodanın ISO 14644-1 standartına göre istenen temizlik düzeyine uygun olup olmadığının partikül konsantrasyonu ölçümü yoluyla test edilerek sınıflandırma yapılması en önemli adımdır. Buna ek olarak, ISO 14644-2 standartında belirtildiği şekilde, sürekli uygunluğun belirli zaman aralıklarıyla ve partikül ölçümleri yapılarak doğrulanması, uygulamanın gerekli olduğu durumlarda da ayrıca “hava akış hacmi/hızı” ve “hava basıncı farkı” testleriyle uygunluğun gösterilmesi beklenmektedir. Standartta görüleceği gibi, müşteri ile tedarikçi arasındaki anlaşmaya bağlı olarak, “monte edilmiş filtre kaçağı”, “hava akış görüntüsü”, “toparlanma” ve “kaçak sınırlandırma” testleri de yapılabilmektedir. Temizodanın uygunluğunun gösterilmesinde ISO 14644-3 standartındaki test metotlarının kullanılması gerekmektedir ve bu konuda eğitimli ve deneyimli sertifikalandırıcıları olan, akredite edilmiş muayene kuruluşlarıyla çalışılması esastır.

Temizodalarda genellikle yapılan sertifikasyon testleri aşağıda sıralanmıştır, ancak test kapsamı müşteri ile tedarikçi firma arasında yapılan sözleşmeye bağlı olarak veya sektörel mevzuat gerekliliklerine göre farklılık gösterebilir:

• Temizoda sınıflandırma testi: Hava kaynaklı partiküllerin sayımı
• Oda hava akış debisi/hızı testi ve hava değişim hızı tayini
• Odalar arası fark basınç testi
• Monte edilmiş filtre sistemi testi
• Oda sıcaklık testi
• Oda nem testi
• Toparlanma süresi testi
• Ses düzeyi testi
• Aydınlatma düzeyi testi
• Hava akış yönü testi ve görselleştirme

Yukarıdaki bilgiler dikkate alındığında ve işletmeye alma, kalifikasyon ve validasyon tanımlarındaki kapsamlar hatırlandığında şu sonuçlar çıkarılabilir:

• Temizoda sertifikasyonu amacıyla yapılan testler için “validasyon” terimini kullanmak uygun değildir. Validasyon terimi geniş kapsamlı olarak ve genellikle tüm kalifikasyon safhalarını içerecek şekilde kullanılmaktadır.
   
• Sertifikasyon testleri, ISO 14644-4 standartında tanımlanan “işletmeye alma” işlemlerinin sadece bir bölümünü oluşturmaktadır. Bu testlerin yapılması, işletmeye alma sürecinin tamamlandığı anlamına gelmemektedir.
   
• GMP sektörü için değerlendirildiğinde, temizoda sertifikasyon testleri kalifikasyon sürecinin bir parçasıdır ve IQ ve OQ safhalarındaki test gerekliliklerini karşılamaktadır. Kalifikasyon sürecinin tamamlanabilmesi için bu testler dışında başka işlemlerin de yapılması gerekmektedir.
   
• “Performans testleri” ifadesiyle kastedilen “performans kalifikasyonu” değildir. HVAC performans testleri özellikle Amerikan kökenli dokümanlarda karşımıza çıkmaktadır ve genellikle yukarıda listelenmiş olan temizoda sertifikasyon testlerini kapsamaktadır. HVAC performans kalifikasyonu kapsamında ise, tasarım kalifikasyonu, kurulum kalifikasyonu ve işlevsel kalifikasyon safhalarından sonra uygulanan ve sistemin tutarlı biçimde çalıştığını kanıtlamak amacıyla yapılan işlemler söz konusudur (örneğin 15 veya 30 günlük bir süre diliminde ve normal çalışma durumunda, önceden belirlenmiş olan kritik temizoda sertifikasyon testlerinin gerçekleştirilmesi).

**Temizoda ve GMP Sektörlerinde Terimler Tanımlar ve Farklılıkları PDF Dosyasını İndiriniz.

KAYNAKLAR:

1. TS EN ISO 9000:2015: Kalite yönetim sistemleri – Temel esaslar, terimler ve tarifler
2. TS EN ISO 9001:2015: Kalite yönetim sistemleri – Şartlar
3. TS EN ISO 14644-1:2016: Temiz odalar ve bunlarla ilgili kontrollü ortamlar – Bölüm 1: Parçacık derişimi ile hava temizliğinin sınıflandırılması
4. TS EN ISO 14644-2:2016: Temiz odalar ve bunlarla ilgili kontrollü ortamlar – Bölüm 2: Temiz oda hava temizliğinin partikül konsantrasyonu bakımından uygunluğunun ispatı için performansın izlenmesi
5. TS EN ISO 14644-3:2019: Temiz odalar ve bunlarla ilgili kontrollü ortamlar – Bölüm 3: Deney metotları
6. TS EN ISO 14644-4:2006: Temiz odalar ve bunlarla ilgili kontrollü ortamlar – Bölüm 4: Tasarım, inşaat ve ilk çalıştırma
7. TS EN ISO 14644-4:2022: Cleanrooms and associated controlled environments – Part 4: Design, construction and start-up
8. T.C. Sağlık Bakanlığı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu: BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNLER İMALATHANELERİ - İYİ İMALAT UYGULAMALARI (GMP) KILAVUZU, V.2022/3
9. ASHRAE (American Society of Heating, Refrigerating and Air-Conditioning Engineers): The Commissioning Process (2005)
10. ASHRAE (American Society of Heating, Refrigerating and Air-Conditioning Engineers): Principles of Building Commissioning (2020)